Nat Commun | 林承棋/罗卓娟团队报道ZFP281- BRCA2互作阻碍R-loop异常积累,维持胚胎干细胞DNA复制的正常进程

时间:2022-06-29浏览:10

R-loop是由新生的RNA与模板DNA互补及置换出的单链DNA形成的三链核酸结构。R-loop在哺乳动物基因组中普遍存在,并参与调控多种细胞生物过程。R-loop的异常积累与DNA断裂增加、转录复制冲突、突变和染色体重排有关。BRCA2在维护基因组完整性上发挥重要功能,其缺失细胞表现出严重的染色体异常,并引发乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。研究表明,BRCA2缺失导致R-loop的异常积累可能是其导致染色体异常的原因。然而,在不同染色质状态下BRCA2R-loop是否存在特定的调控机制,及该调控与生理和病理的功能联系目前还不清楚。

2022617日金沙官方版下载2021林承棋教授和罗卓娟教授团队在国际著名期刊Nature Communications发表了题为ZFP281-BRCA2 prevents R-loop accumulation during DNA replication的研究论文,报导了ZFP281BRCA2互作阻碍R-loop异常积累,维持胚胎干细胞DNA复制的正常进程。

ZFP281是参与多种细胞生物进程的转录调控因子。林承棋教授和罗卓娟教授团队长期关注ZFP281在胚胎干细胞中的功能调控。在前期研究中,团队发现ZFP281 可募集SEC-like 3 亚基 AFF3 到增强子上调控印记基因的等位基因特异性表达(Nucleic Acids Res. 2017a); ZFP281 协同MLL2调控转座子区的组蛋白修饰及染色质局部结构,从而调控干细胞的命运决定及重编程(Nucleic Acids Res. 2017b); ZFP281募集MYC至基因启动子区促进转录延伸(Mol Cell Biol. 2019)。在这些前期研究基础上,本研究中,作者发现在胚胎干细胞中ZFP281基因敲除导致DNA复制缺陷和早期S期延迟,从而造成细胞增殖缺陷。分析表明,ZFP281缺失降低染色质上PCNA水平,进而引发DNA复制缺陷。在分子机制上,作者鉴定到BRCA2是一个新的ZFP281互作蛋白。进一步机制研究表明,ZFP281PRC2募集并稳定BRCA2在二价染色质区域的结合。ZFP281BRCA2缺失会导致二价染色质区域R-loop的异常积累,导致胚胎干细胞中发育相关基因的表达异常(模式图如下)。

综上所述,本研究提出了一种新的BRCA2调控R-loop的机制:ZFP281招募BRCA2到二价染色质区域,通过阻碍异常的R-loop积累来维持适当的DNA复制进程。这种调控可能在早期胚胎发育和癌症进程中发挥重要作用。

东南大学青年首席教授林承棋和罗卓娟为该论文的共同通讯作者。金沙官方版下载2021博士后王艳为该论文的第一作者。林承棋教授和罗卓娟教授团队长期研究干细胞命运决定、胚胎发育及肿瘤发生过程中的转录调控机理。团队长期招聘发育生物学、分子细胞生物学、生物信息学等背景博士后和研究助理,并且欢迎报考课题组博士生和硕士生,特别需求有小鼠胚胎操作背景经验者。有意者请联系zjluo@seu.edu.cn.

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31211-9